W świetle ostatnich badań można przyjąć, że parafia w Karczewie powstała już w XIII wieku. Pierwsze dokumenty pisane pochodzą z XVI wieku i mówią o kościele drewnianym wystawionym przez mazowiecką rodzinę Karczewskich, herbu Jasieńczyk. Założyła ona wieś Karczewo, stanowiącą część dóbr otwockich i zbudowała drewniany kościół pw. Świętego Bartłomieja i Świętego Wita.
W 1548, za zgodą Zygmunta I, Jan i Franciszek Karczewscy podnieśli osadę do godności miasta i nadali prawa chełmińskie (osada utraciła prawa miejskie w 1869 r. i odzyskała je w r. 1957). Około roku 1602 spłonął pierwotny kościół, postawiono wówczas nowy, prowizoryczny, drewniany. Gdy w 1603 roku na wizytację przybył biskup poznański, Warzyniec Goslicki, kościół nie był jeszcze poświęcony. Przy kościele istniała wtedy szkoła której rektorem był Andrzej z Soblikowa, a kantorem w kościele był jego brat Walenty.
Kościół murowany wzniósł kanclerz koronny Kazimierz Bieliński w roku 1632. Natomiast marszałek wielki koronny, Franciszek Bieliński, przebudował kościół w latach 1733-1737 (projekt przypisuje się Jakubowi Fontanie). Świątynię konsekrował biskup płocki, Andrzej Załuski, w roku 1733, w niedzielę po uroczystości Świętych Apostołów Piotra i Pawła.
W roku 1704 do Karczewa na dwa dni przybywa król szwedzki Karol XII i Stanisław Leszczyński.
Najstarszą częścią jest kaplica Karczewskich z 1541 roku, dobudowana pierwotnie do świątyni drewnianej. Podczas pożaru miasta w 1865 kościół ponownie spłonął, z którego pozostały tylko szczątki. Odbudowę finansowali ówcześni dziedzice Kurtzowie. W latach 1910 – 1913 kościół był rozbudowany według projektu Hugona Kudery: dobudowano transept, dwie sąsiadujące z nim kaplice od zachodu oraz prezbiterium z zakrystią. Konsekrował go Kard. Aleksander Kakowski, 20 czerwca 1915 roku. W Karczewie były niegdyś słynne dzwony z lat 1618 i 1668, ale zabrali je Niemcy w 1941roku; obecnie dzwony (Józef, Franciszek i Antoni), są umieszczone w dzwonnicy murowanej wybudowanej w XVIII wieku, poświęcił Kard. August Hlond 29 lipca 1946 roku.
Kościół parafialny w Karczewie wiele ucierpiał w roku 1944, ale wszystkie zniszczenia odbudowano i przywrócono pierwotny wygląd świątyni.
Samo miasto Karczew od XVIII wieku zasłynęło z jarmarków bydła. Od XIX wieku szczególnie bogato celebruje się uroczystość Bożego Ciała, a w czasie II wojny światowej stało się centrum wyrobów mięsnych dla stolicy.
Dnia 11 marca 1979 r. do Karczewa przyjechał ks. Prymas Stefan Wyszyński. Był to Dzień Dziękczynienia za wybór na Ojca Świętego ks. kardynała Karola Wojtyły oraz za trzydziestolecie służby prymasowskiej ks. kardynała Wyszyńskiego.
W ostatnią niedzielę czerwca 1983 r. z okazji jubileuszu 250-lecia konsekracji naszej świątyni głównym gościem był Prymas Polski, ks. kardynał Józef Glemp. Wyjątkowym gościem była siostra prezydenta Stanów Zjednoczonych J. Kennedy’ego z mężem i synami. W czasie uroczystości w kościele znajdowała się kamera telewizji amerykańskiej NBC-News oraz wiele reporterów agencji zachodnich.